在人類大腦這一精密而復雜的微觀宇宙中，有一類名為“NMDA”的受體，它們宛如鑲嵌在神經(jīng)突觸上的微小開關(guān)，對調(diào)控學習與記憶等關(guān)鍵腦功能起著決定性作用。這些受體不僅參與神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性，還深刻影響著認知與情緒等高級腦功能的調(diào)控。

近日，中國科學院腦智卓越中心的竺淑佳研究員團隊取得了一項突破性成果。他們成功地從成年哺乳動物的大腦皮層和海馬區(qū)域提取出了NMDA受體，并首次在原子分辨率下，揭示了這些內(nèi)源NMDA受體的三維結(jié)構(gòu)及其三種主要亞型的比例分布。這一成果已在國際知名學術(shù)期刊《細胞》上發(fā)表。

NMDA受體，作為突觸上的離子型谷氨酸門控通道家族的一員，對鈣離子具有高通透性，能夠根據(jù)突觸活動的強弱調(diào)節(jié)突觸連接的強度，從而參與下游信號的傳導、基因的表達以及新突觸的形成。這一特性使得NMDA受體在學習與記憶等高級認知功能中發(fā)揮著舉足輕重的作用。然而，盡管過去十年中利用體外重組表達系統(tǒng)對NMDA受體亞型的結(jié)構(gòu)與功能進行了大量研究，但大腦中內(nèi)源NMDA受體的亞基表達、受體組裝以及其在突觸功能中的具體作用機制仍知之甚少。

為了突破這一瓶頸，竺淑佳團隊歷經(jīng)多年技術(shù)積累，成功定制了針對各NMDA受體亞基的構(gòu)象特異性單克隆抗體。借助這些超高親和力的抗體工具，他們成功地從成年大鼠的大腦皮層和海馬中分離出了豐度極低的內(nèi)源NMDA受體。通過冷凍電鏡技術(shù)，團隊進一步解析出了三種主要的受體亞型：GluN1-N2A-N2B三異四聚體、GluN1-N2B二異四聚體和GluN1-N2A二異四聚體，它們分別占據(jù)了45%、35%和20%的比例。

這一研究不僅首次在原子分辨率上呈現(xiàn)了調(diào)控哺乳動物學習和記憶的“分子開關(guān)”的精細結(jié)構(gòu)，還揭示了內(nèi)源NMDA受體的組裝和組成。更重要的是，團隊發(fā)現(xiàn)GluN1-N2A-N2B三異四聚體是內(nèi)源豐度最高的亞型，這一發(fā)現(xiàn)更新了領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于發(fā)育關(guān)鍵期NMDA受體亞型轉(zhuǎn)變的傳統(tǒng)觀點。團隊還通過結(jié)構(gòu)對比發(fā)現(xiàn)了同一亞基在不同受體中存在的構(gòu)象差異，這一發(fā)現(xiàn)為理解內(nèi)源NMDA受體的功能多樣性以及不同受體的藥理差異提供了分子基礎(chǔ)。

竺淑佳團隊的這一突破性成果不僅加深了神經(jīng)科學領(lǐng)域?qū)MDA受體介導的突觸可塑性、學習與記憶等生理功能的理解，更為后續(xù)研究基于NMDA受體功能障礙相關(guān)腦疾病的機制和治療提供了重要的理論依據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)有望推動新型靶向NMDA受體藥物的開發(fā)，為治療神經(jīng)或精神類疾病提供新的可能性。