文 | vb動脈網(wǎng)

近來方興未艾的鼻噴防護(hù)領(lǐng)域又出了一個大新聞！

近日，一項(xiàng)發(fā)表在Advanced Materials上的研究結(jié)果表明，一種全新的鼻噴劑有望阻斷包括新冠病毒、甲流病毒在內(nèi)的多種通過空氣傳播或飛沫傳播的傳染病病原體。對于近年來飽受新冠肺炎、流感等呼吸系統(tǒng)傳染病困擾的大眾來說，這無疑是一個好消息。

這只是鼻噴防護(hù)產(chǎn)品近來快速進(jìn)展的冰山一角，在人類抗擊呼吸系統(tǒng)傳染病的道路上，新近崛起的鼻噴防護(hù)產(chǎn)品可能將在未來發(fā)揮越來越重要的作用。

非活性成分配方打造，可防新冠甲流

這項(xiàng)引發(fā)高度關(guān)注的研究是由美國哈佛大學(xué)布萊根婦女醫(yī)院的研究團(tuán)隊完成。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊采用的名為Profi的病原體捕獲及中和鼻噴劑（PCANS）在臨床前研究中取得了極為突出的防護(hù)效果。

根據(jù)研究顯示，在重癥甲流小鼠模型中，給與單次暴露前劑量的Profi可使暴露在25倍致死劑量甲流病毒中的小鼠肺部病毒滴度降低大于99.99%，且肺部炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子正常，最終確保小鼠100%存活率。相比之下，對照組的存活率為0，小鼠無一存活。

在基于3D打印的人鼻模型的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)和測試中，Prioi成功阻斷及中和了新冠病毒、甲流病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等主要的呼吸系統(tǒng)傳染病病原體。根據(jù)研究，其捕獲飛沫的能力是單獨(dú)粘液的兩倍之高。

同時，Profi也具有較長的效力，研究顯示單次劑量可在小鼠鼻腔存留長達(dá)8小時，并至少保證4小時的防護(hù)效果。

Profi完全由非活性成分配方組成。所謂藥物非活性成分即藥用輔料，是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進(jìn)行合理評估，一般包含在藥物制劑中的物質(zhì)。

根據(jù)研究團(tuán)隊透露，Profi的配方使用了FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫中的成分開發(fā)而成，這些成分以前曾用于批準(zhǔn)的鼻腔噴霧劑，或來自FDA的公認(rèn)安全清單。Profi阻斷病原體的方式很好理解，通過鼻噴霧劑在鼻腔內(nèi)形成凝膠狀基質(zhì)捕獲呼吸道飛沫，從而固定病原體并將其有效中和。

通俗來說，Profi相當(dāng)于為鼻腔提供了一層“隱形口罩”。

由于Profi采用非活性成分配方，不需要通過FDA藥物上市前的復(fù)雜審批，可以實(shí)現(xiàn)快速上市。這也是研究團(tuán)隊最初選擇非活性成分進(jìn)行研發(fā)的主要目的。研究團(tuán)隊的幾位核心成員共同創(chuàng)立了秋田生物科學(xué)（Akita Biosciences），并在2023年10月推出了Profi，將其作為鼻腔衛(wèi)生化妝品進(jìn)行銷售。

此次的研究結(jié)果也為后續(xù)的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)，證明鼻腔防護(hù)類產(chǎn)品具有巨大的潛力。

藍(lán)帆醫(yī)療藍(lán)狙士負(fù)責(zé)人趙鑫向動脈網(wǎng)表示，研究展示了跨學(xué)科合作的力量能夠?qū)⒉牧峡茖W(xué)與醫(yī)學(xué)相結(jié)合，開發(fā)出可能對抗病毒和細(xì)菌性呼吸道感染的創(chuàng)新解決方案：“這代表了一種趨勢，即在應(yīng)對全球健康威脅時，采用多學(xué)科、多角度的方法來尋找解決方案，從而提升公共衛(wèi)生安全，保護(hù)人類免受呼吸道病原體的侵害。”

疫情崛起的鼻噴防護(hù)，多種路徑殊途同歸

事實(shí)上，關(guān)于此類鼻腔防護(hù)類產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究已有十多年歷史。BHM（英國伯明翰生物科技公司）旗下產(chǎn)品采用了類似的技術(shù)路線，其CEO徐士哲向動脈網(wǎng)介紹道，以卡拉膠為例，這種提取自紅海藻的天然物質(zhì)對某些病毒蛋白具有特異性，可顯著抑制免疫缺陷病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒，使病毒載量顯著降低，其抑制作用也經(jīng)過全球十余年的臨床驗(yàn)證有效?；谶@些研究，一直有將其作用于鼻腔起到防護(hù)的設(shè)想。

新冠肺炎疫情極大推動了鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度。隨著后疫情時代的來臨，多種呼吸系統(tǒng)傳染病輪流登場，使人防不勝防，大眾需要更多的常態(tài)化防護(hù)手段。佩戴口罩當(dāng)然是最佳選擇，但佩戴口罩在舒適性上也確有不足，導(dǎo)致佩戴意愿降低。

在這種背景下，順應(yīng)了大眾對于兼顧舒適和防護(hù)需求的鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品很快發(fā)展起來，在很短的時間內(nèi)，市面上出現(xiàn)了多款鼻噴防護(hù)產(chǎn)品。由于其所起到的作用與口罩類似，也被形象地稱為“液體口罩”。不過，鼻噴防護(hù)并不能保證百分百防護(hù)，因此，它并不能完全取代口罩，而是可以作為口罩的一種補(bǔ)充。

需要指出的是，鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品也有不同的種類，雖然結(jié)局都是殊途同歸，但其原理可以說是大相徑庭?？傮w而言，按照作用機(jī)制，鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品可以主要分為物理類和中和類。Profi就屬于物理類防護(hù)，主要原理是以物理成膜，主要通過吸附的方式阻隔病原體侵入呼吸系統(tǒng)。

除了吸附，物理隔絕類產(chǎn)品中也有另外一種作用機(jī)制，即通過某種物理成分殺滅抑制病原體。這其中，NO（一氧化氮）已有幾十年藥理學(xué)、毒性和安全性研究，證明其具有的抗微生物特性可以直接殺死上呼吸道病毒，防止病毒增殖并擴(kuò)散到肺部。

2021年，加拿大一家名為SaNOtize的生物企業(yè)就推出了以一氧化氮為主要成分的NONS（一氧化氮鼻噴劑），用于新冠肺炎治療。臨床研究證明，接受NONS治療的新冠肺炎患者可在24小時內(nèi)將新冠病毒RNA載量降低95%以上，并在72小時內(nèi)將新冠病毒RNA載量降低99%以上。

中和類則是另外一種路徑的鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品。其核心邏輯是作用于病原體本身，通過搶先結(jié)合病原體（如新冠病毒）的方式，使其失去入侵人體的能力。中和類也有幾種技術(shù)路線，主要包括小分子多肽和抗體大分子（如納米抗體及Igm抗體）等。目前，幾家國內(nèi)藥企推出的產(chǎn)品均采用中和路線。

幾種市售鼻噴防護(hù)產(chǎn)品指標(biāo)

兩類產(chǎn)品各有千秋，都具有一定的防護(hù)作用。相對而言，中和類的鼻噴防護(hù)產(chǎn)品主要針對特定病原體開發(fā)，對于目標(biāo)病原體有極強(qiáng)的中和效果，但對于非目標(biāo)病原體則不具有中和作用。一旦病毒發(fā)生變異，也存在失效的可能。

這其中，采用多肽路線的產(chǎn)品由于作用于病毒的區(qū)域不一樣，理論上可能具有一定的廣譜性。以針對新冠病毒的多肽類產(chǎn)品為例，主要作用于新冠病毒刺突蛋白的HR1區(qū)域，這一區(qū)域受病毒變異相對較小，理論上對于病毒變異有更好的效果。

基于其原理，物理類產(chǎn)品在廣譜性上明顯占優(yōu)，一般都可以針對多種病原體進(jìn)行防護(hù)，尤其對于一些尚未被發(fā)現(xiàn)的病原體理論上同樣有效。另一方面，由于對鼻腔環(huán)境的改變相對較小，物理類產(chǎn)品在鼻腔中的持久性上也要更好一些。

徐士哲表示：“排除異物是鼻腔天生的作用。鼻噴阻斷劑要想達(dá)到最好的效果，最大的技術(shù)挑戰(zhàn)主要是能在鼻腔黏膜上停留足夠久的時間，且不會改變鼻腔環(huán)境。這恰恰是物理類產(chǎn)品研發(fā)的重點(diǎn)方向。目前，BHM在真實(shí)環(huán)境中可以存留六小時，這是實(shí)際臨床在志愿者鼻腔測試得到的數(shù)據(jù)。”

“事實(shí)上，卡拉膠在全球已有十余年應(yīng)用，但是BHM的專利配方加入結(jié)冷膠可以延長卡拉膠在鼻腔停留的時間，并且增強(qiáng)物理阻斷的作用。我們剛剛做完關(guān)于結(jié)冷膠在鼻噴阻斷劑中的重要性。在研究中，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)冷膠可以和鼻腔黏膜產(chǎn)生更好的結(jié)合作用，可以在鼻腔停留更久的時間，這些結(jié)果很快我們就會公開發(fā)表?！彼a(bǔ)充道。

這種技術(shù)作為一種安全、非藥性并且非特異性的技術(shù)平臺，也可作為一種藥物載體，通過與藥企合作研發(fā)，將藥物有效成分與載體集成，使藥物能持久、穩(wěn)定地覆蓋在用藥處，保證藥效的長期、精準(zhǔn)的釋放。

當(dāng)然，無論何種路線，對于當(dāng)下流行病原體的及時測試都必不可少。趙鑫就表示，以新冠病毒為例，每當(dāng)出現(xiàn)新的變異株時，各品牌最好都能及時進(jìn)行相關(guān)檢測，以保證對新病毒中和的有效性。據(jù)介紹，藍(lán)帆醫(yī)療對于國內(nèi)多波次主要流行的新冠病毒變異株及其亞分支均進(jìn)行了及時檢測試驗(yàn)，證明其產(chǎn)品對以上毒株均具有顯著抑制效果?！?/p>

鼻腔防護(hù)剛剛起步，仍待規(guī)范但需求巨大

作為一種近年快速崛起的產(chǎn)品，鼻噴防護(hù)產(chǎn)品也面臨創(chuàng)新產(chǎn)品所面臨的不少問題。行業(yè)人士在與動脈網(wǎng)交流時均表示，由于歷史較短，此類產(chǎn)品目前暫時沒有明確的監(jiān)管指南。這為產(chǎn)品的研發(fā)和推廣帶來了一些困難。

徐士哲表示，雖然在外在表現(xiàn)形式上都屬于鼻噴劑，但物理類和中和類內(nèi)在機(jī)制的不同決定了兩者其實(shí)屬于不同的分支。理論上而言，一旦產(chǎn)品的功效宣稱達(dá)到需要監(jiān)管的程度，采用單純物理阻斷形式的物理類產(chǎn)品在全球范圍都應(yīng)屬于醫(yī)療器械。中和類產(chǎn)品則由于具有藥理作用，應(yīng)屬于藥品或藥械合一。

“我們的產(chǎn)品在國內(nèi)屬于新產(chǎn)品，因此在上市的時候需要分類界定和臨床試驗(yàn)，需要比較長的時間。但根據(jù)我們做的分類界定，鼻噴阻斷劑作用原理是物理阻隔，不會產(chǎn)生藥理作用，屬于醫(yī)療器械，這點(diǎn)跟國外是一樣的。我們正準(zhǔn)備在國內(nèi)進(jìn)行臨床注冊為二類醫(yī)療器械，從而可以實(shí)現(xiàn)國內(nèi)生產(chǎn)以降低成本?！彼騽用}網(wǎng)介紹。

趙鑫也表示，鼻噴阻斷類產(chǎn)品屬于一個全新行業(yè)，國內(nèi)尚無具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)管指南。目前，整個行業(yè)正在摸索中前進(jìn)，未來會逐漸規(guī)范，藍(lán)帆醫(yī)療也在努力推動相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定。

另一個難題則來自臨床試驗(yàn)，鼻噴類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)難度較大。無論是臨床試驗(yàn)的設(shè)計還是目標(biāo)的達(dá)成，都比常規(guī)的臨床試驗(yàn)更困難。根據(jù)一項(xiàng)研究統(tǒng)計，自國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺開放注冊日開始至2023年3月近十年時間，國內(nèi)一共也只登記了80項(xiàng)鼻用噴霧劑注冊臨床試驗(yàn)，其中，超過七成都是在2019年之后注冊。

徐士哲表示，從動物實(shí)驗(yàn)開始，鼻噴劑就面臨不小的難度：“首先，動物的鼻腔結(jié)構(gòu)就和人體有巨大的差異，以Profi的研究為例，無法采用將病原體通過空氣傳播進(jìn)入小鼠鼻腔的形式進(jìn)行試驗(yàn)，而是采取了滴入小鼠鼻腔的形式。同樣，注入Profi也是采取滴入的形式而非鼻噴入小鼠鼻腔的形式?！?/p>

“即使進(jìn)入到人體試驗(yàn)，試驗(yàn)也無法控制各種變量，‘制造’出試驗(yàn)需要的環(huán)境。受試者仍然需要繼續(xù)生活，面臨各種不同的環(huán)境和生活習(xí)慣，這些都會對鼻噴劑的臨床試驗(yàn)造成巨大困擾，想要拿到預(yù)期的結(jié)果很有挑戰(zhàn)性?！彼a(bǔ)充說道。

然而，市場并不等人——耗費(fèi)數(shù)年時間完成臨床試驗(yàn)后再上市很有可能會錯過最佳時期。新冠肺炎疫情期間，國內(nèi)曾有多家藥企開發(fā)新冠病毒抗體類鼻噴防護(hù)產(chǎn)品，并先后進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。但動脈網(wǎng)查詢公開信息發(fā)現(xiàn)，相關(guān)產(chǎn)品的后續(xù)信息并不多。

其中，翰宇藥業(yè)在2024年初明確宣布國家藥品審評中心批準(zhǔn)其1.1類創(chuàng)新藥廣譜預(yù)防用HY3000鼻噴霧劑進(jìn)行臨床三期實(shí)驗(yàn)，是為數(shù)不多在今年仍有官方消息確認(rèn)仍在繼續(xù)進(jìn)行的項(xiàng)目。

可想而知，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)難度頗大。

因此，目前多數(shù)已上市的鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品往往以消費(fèi)類產(chǎn)品的形式上市，避免提及可能招致監(jiān)管的字眼。另一方面，則同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。以翰宇藥業(yè)為例，其采用相關(guān)專利的大健康產(chǎn)品——翰護(hù)融合抑制肽防護(hù)噴霧劑已經(jīng)上市。

不過，這并未影響大眾對于鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品的巨大需求。在電商上搜索相關(guān)產(chǎn)品，單價介乎100-300元的多款鼻噴防護(hù)產(chǎn)品皆有不錯的銷量。藍(lán)帆醫(yī)療的藍(lán)狙士在京東上有超過5萬條評價，據(jù)介紹，復(fù)產(chǎn)品復(fù)率也高達(dá)60%以上。

這也進(jìn)一步推動了相關(guān)企業(yè)的研發(fā)熱情。BHM目前就正開發(fā)新配方，以更有效地阻隔空氣中的過敏源，預(yù)防過敏性鼻炎，或?qū)⒃诿髂昴甑淄瞥?。藍(lán)帆醫(yī)療則將整體圍繞上呼吸道系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)品布局和規(guī)劃，已推出針對鼻炎的兩款產(chǎn)品，并正在開發(fā)防流感的新品，預(yù)計年底前推出。

寫在最后

在后疫情時代，大眾正面臨一個更加復(fù)雜的狀況，呼吸系統(tǒng)傳染病的威脅并未隨著疫情的結(jié)束而減少。相反，它們正以“溫水煮青蛙”的方式更頻繁地威脅公共衛(wèi)生。

人類又該如何適應(yīng)共存呢？也許這個答案就是轉(zhuǎn)變墨守的防疫觀念，以更安全、更有效的方式，幫助全年齡階段的每個人阻隔傳染源，防止感染。方興未艾的鼻噴防護(hù)類產(chǎn)品，假以時日也將有望成為終結(jié)呼吸道傳染病的一種有力武器。